遲到的諾獎，85歲獲獎者半夜掛斷獲獎電話，系30年前研究成果

10月5日凌晨4點45分，85歲的美國病毒學家哈維·阿爾特被一通電話吵醒，他忍著怒氣掛斷了電話。5分鐘后，電話再次響起，他再次掛斷。電話鈴第三次響起時，他終于按下了接聽鍵，電話那頭說：你好，我們來自斯德哥爾摩。

當天下午，2020年度諾貝爾生理學或醫學獎揭曉。這一獎項被授予哈維·阿爾特（Harvey J.Alter）和他的美國同行查爾斯·賴斯（Charles M.Rice）以及英國生物化學家邁克爾·霍頓（Michael Houghton），以表彰他們在發現丙型肝炎病毒方面做出的努力。

哈維隨即叫醒了妻子?！斑@是我這輩子聽過最好的鈴聲?！彼麑γ襟w說。諾貝爾委員會的人表示，她打給了兩位今年諾貝獎得主，“他們十分震驚，對此一無所知”。要知道，丙肝病毒已經被征服30年，拯救了上億人，科學家們可能不會想到，諾獎會在此時惠顧。

但不得不說，在新冠病毒肆虐的時刻，把諾貝爾獎頒給丙肝病毒研究的科學家們，更有一層特殊意義。

征服丙肝30年

“在對抗病毒性疾病的歷史中，諾貝爾獎得主們發現丙型肝炎病毒，是一個里程碑式的成就。”諾獎委員會如是寫道。

在醫學史上，只有屈指可數的病毒性疾病能被治愈，丙肝就是其中一種。它為人類對抗病毒提供了少有的范本。

這次三位獲獎者的貢獻，簡單來說，哈維發現了丙型肝炎；霍頓分離出丙肝病毒的RNA片段（核糖核酸），使得在分子水平檢測丙肝病毒成為可能，讓丙肝病毒通過血液傳播基本絕跡；賴斯則獲得了丙肝病毒的RNA共有序列，實現了丙肝病毒的復制，使研制丙肝藥物成為可能。

來源：諾貝爾獎官網

丙肝實際上存在了數千年。在公元前的希波克拉底時代，人們就發現了肝炎的病狀，稱之為“流行性黃疸”。當肝受到損害，血液中的膽紅素不能排出體外，這種色素在體內沉積，人的眼白就會變成黃色。

第二次世界大戰期間，英國醫生麥凱阿倫把因為糞便污染了食物和水后，經消化道傳播引起的肝炎稱為“甲型肝炎”；此后，通過輸血和疫苗注射等途徑，肝炎（乙肝）在軍隊中大規模爆發，引發關注。

來源：諾貝爾獎官網

1973年，人類成功分離出甲肝和乙肝病毒，通過控制糞便污染、檢測輸血的血液，人們患上肝炎的風險大為降低。

就在人們似乎要松一口氣時，供職于美國國立衛生研究院（NIH）的病毒學家哈維發現，仍有大約八成的輸血感染患者，甲肝和乙肝病毒檢測為陰性。這意味著有另一種病毒引發了肝炎。1975年，哈維將這種肝炎命名為“非甲非乙型肝炎”?？茖W家開始尋找這種病毒，一找就是十幾年。

在研究丙肝病毒時，黑猩猩似乎是唯一能被感染的非人類生物，而黑猩猩的飼養并不便宜。1983年，美國凱龍公司（Chiron）決定出資支持一項大規模研究?？茖W家先讓黑猩猩感染“非甲非乙型肝炎”，然后將血清交給凱龍公司分析。

1987年，就職于凱龍公司的邁克爾·霍頓小組與布拉德利（Daniel W. Bradley）等人合作，用一種全新的分子克隆方法，分離出丙肝病毒的RNA片段。他們給哈維打去電話，因為哈維已經開發了一種測試板，只有真正找到病毒的人，才能鑒別出所有的非甲非乙肝炎樣本。哈維驚奇地發現，凱龍公司真的通過了測試。1989年，霍頓將這種病毒命名為丙肝病毒（HCV）。哈維感嘆說：自己可能要將諾獎拱手相讓了。

此后，科學家們發現，有88%的病例不屬于甲肝或乙肝，而是由丙肝造成。新的篩查方法被應用于各地血庫。1992年，丙肝病毒幾乎從血庫中絕跡，人們因輸血和使用血制品換上丙肝的概率趨近于零。為此，2000年，阿爾特和霍頓共同獲得美國拉斯克醫學獎；2013年，阿爾特和布拉德利又獲得了加拿大蓋爾德納國際獎，但因為與霍頓合作的兩位同事未獲獎，這位“講究團隊精神”的科學家拒絕接受獎項。

來源：美國拉斯克獎官網

發現了丙肝病毒，下一步便是研究疫苗或治療藥物。由于丙肝病毒的外包膜蛋白序列高度變異，研發疫苗至今都未成功。而研發藥物時，科學家發現：丙肝病毒不僅不會在實驗室細胞培養皿中繁殖，甚至注射進黑猩猩的肝臟也未必會繁殖。而無法培養丙肝病毒，就不可能開發出藥物。

美國病毒學家萊斯認為，丙肝病毒基因組末端存在一個特殊區域，對病毒復制至關重要；丙肝病毒的變異也會阻礙病毒復制。萊斯比較了大量丙肝病毒RNA，找到它們的RNA“共有序列”，將這條標準RNA注射到黑猩猩體內，成功復制病毒并引發黑猩猩感染丙肝病毒。

在萊斯之后，德國病毒學家巴滕施拉格（Ralf Bartenschlager）將丙肝病毒RNA“共有序列”進行了更多刪減，只保留病毒復制所需的最少信息。憑借修改后的病毒，巴滕施拉格找到了能讓丙肝病毒在實驗室內復制的細胞系。而萊斯在此基礎上，又研究了丙肝病毒的整個生活周期，并建立起了研究HCV感染的人源化小鼠模型。這也讓丙肝藥物的開發從此踏上了坦途。

孕育“醫藥界蘋果”

正在肆虐的新冠疫情，讓很多人第一次聽說了抗病毒藥物巨頭“吉利德”的名字。這家公司的一款藥物瑞德西韋誤打誤撞，被認為是抗擊病毒的良藥，甚至入選特朗普的治療方案。然而巧合的是，吉利德的崛起也正得益于治療丙肝。

2005年，美國藥物學家索非亞（Michael Sofia）離開制藥巨頭百時美施貴寶，加入一家小公司法瑪賽特（Pharmasset）。彼時法瑪賽特正在研究一種法瑪賽特小分子抑制劑（Pharmasset small inhibitor，PSI），這種抑制劑能夠欺騙丙肝病毒，讓它以為自己是合成RNA所需要的原料，卻無法完成RNA合成，讓病毒無法復制。由此，一種名為PSI-6130的藥物脫穎而出。但讓人沮喪的是，口服的PSI-6130很大比例在腸道內失活，無法進入肝臟。

來源：美國拉斯克獎官網

索非亞進入公司后，開始”搶救”PSI-6130。他對藥物結構進行修飾，發明了另一種藥物PSI-7977，能夠穿越腸道并在肝臟中代謝出PSI-6130。配合抗病毒藥物病毒唑，PSI-7977就可以治愈丙肝，部分衍生療法對無肝硬化患者的治愈率達到100%。

2013年12月，美國FDA正式批準了PSI-7977聯合病毒唑用于丙肝治療。而為紀念索非亞，這種藥物分子被命名為索非布韋（sofosbuvir），商品名為索瓦迪（Sovaldi）。

在FDA審批索非布韋的會議上，索非亞見到了一位患者，他在治療的最后關頭才被新藥拯救。索菲亞感嘆道：“這樣的故事讓我們所做的一切都很值得。”這是一個現實版的“藥神”故事。

看到這種藥物的前景，美國制藥公司吉利德（Gilead）在2011年11月收購了法瑪賽特。索非布韋成為吉利德的主打藥物，吉利德也一躍成為丙肝藥物巨頭。從2013年到2015年，吉利德的年收入從110億美元飆升到峰值326億美元，躋身全球Top 10制藥公司。

但另一個讓人唏噓的故事也由此展開。2018年4月，高盛發布了一份生物技術調查報告，盤點了近幾年生物技術公司的崛起，這些公司都開發出一次性治愈慢性病的療法。而讓人震驚的是，高盛分析師表示：快速甚至一次性治愈患者的商業模式并不利于企業的長期利潤。吉利德的丙肝藥物就是非常典型的例子。

根據公開數據，在索非布韋上市后，驚人的療效刺激了一系列競品開發，價格戰廝殺愈烈，同時，丙肝患者數量迅速減少。全球丙肝藥物市場在2015年摸到了230億美元天花板后，開始急劇萎縮。根據國泰君安研報，抗丙肝藥物在吉利德營收的占比逐年下降，反而是尚未有治愈藥物的抗HIV產品逐年上升。

根據吉利德財報，其營收在2015年后一路下滑，從326億美元頂峰，滑落到去年的224億美元；凈利潤則從181億美元滑落到54億美元，不到頂峰時期的1/3。

直到去年新冠疫情爆發，原本治療埃博拉病毒的藥物瑞德西韋”抽中彩票”，被認為是治療新冠的潛在藥物，吉利德的股價才從58.63開始“有所抬頭”。

目前，瑞德西韋已宣布2021年將生產數百萬份瑞德西韋，英國《衛報》還表示特朗普有意“買斷”吉利德數個月的瑞德西韋產能。這家為抗丙肝做出巨大貢獻的公司能否煥發生機，成為留給人們的另一個懸念。

值得一提的是，近幾年的諾貝爾生理學或醫學獎一直在三個領域（細胞和分子生物學、神經和腦科學、臨床）交替出現，今年的獎項最終花落丙肝病毒研究，也是世界在飽受新冠疫情摧殘下，人們對新冠病毒殺手級藥物出現的一種盼望吧。