“新冠”治療藥物研發最新進展如何

不知不覺，戴著口罩的日子已經近有兩年，盡管國家疾控中心的嚴格監管和疫苗的出現已將疫情的蔓延限制在可控范圍之內，但我們的生活依舊發生了天翻地覆的變化。

近期，關于新冠口服藥的研發進展被大家關注。

11月18日，羅氏宣布放棄與Atea制藥公司的COVID-19的藥物合作，并表示會將精力放在其他的COVID-19的項目上。

令人欣喜的是11月4日，首款口服抗新冠病毒治療藥物莫諾匹拉韋（molnupiravir）在英國獲批上市，該藥物是默沙東（Merck）和瑞奇貝克（Ridgeback）共同的研發成果。

好事成雙，11月17日，輝瑞公司向FDA提交了新冠治療口服藥物Paxlovid的緊急授權申請。

11月18日，我國的新冠用藥又出了一匹黑馬，DXP-604，在北京地壇臨床試驗中達到驚人效果。

目前，我國的候選“種子藥”已有六種，抗體組合藥物有望在年底前獲批附條件上市。

巨頭們的口服藥

在國際上的具體情況是Atea制藥公司的新冠藥物提前退場，11月18日，羅氏宣布放棄其與Atea制藥公司的COVID-19藥物合作，預計將于2022年2月10日正式終止。

早期，羅氏與Atea針對口服抗病毒藥物AT-527簽訂了一項價值3.5億美元的合作協議。而取消的原因是該藥物在二期臨床試驗中沒有達到主要終點，與使用安慰劑相比死亡率和住院率并沒有明顯降低。在羅氏退出后，Atea前期對授予羅氏的所有權利和許可將返回至Atea。

好消息是，首款口服抗新冠病毒治療藥物molnupiravir已經在英國獲批上市，輝瑞公司研發的小分子新冠藥物Paxlovid二三期的臨床試驗結果也是令人滿意的。

在molnupiravir上市當天，也就是11月4日，默沙東（NYSE:MRK）股價上漲高達91.4美元／股，而第二天11月5日又下跌至81.61美元／股；這一天正是輝瑞公布Paxlovid臨床試驗結果之日，當日輝瑞（NYSE:PFE）股價大幅上漲。

事實上，默沙東在10月已經向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了這款抗新冠口服藥molnupiravir申請。而早在今年6月9日，默沙東就與美國政府簽訂了采購協議，表示若獲得FDA的緊急使用權或者正式批準，默沙東將提供給美國政府170萬療程的藥物。

并且默沙東已同意將molnupiravir相關的專利技術無償轉讓給聯合國支持的公共衛生組織藥物專利池（MPP），全球范圍內的轉讓會讓105個中低收入國家得到藥物供應。

另外輝瑞也在11月17日向FDA提交了新冠治療口服藥物Paxlovid的緊急授權申請，并表示在11月25日前進一步提交數據。

FDA是全球范圍內最權威的藥監機構，通過FDA的審批也就意味著該藥品可在全球范圍內使用，因此這也成為了廣大投資者最為關心的因素之一。FDA官網顯示，2021年11月30日將召開抗菌藥物咨詢委員會會議（Antimicrobial Drugs Advisory Committee Meeting Announcement），相信大家對molnupiravir和Paxlovid審批結果還是心懷期待的。

與此同時，輝瑞通過與（MPP）達成許可協議，允許仿制藥制造商生產這種藥片。這些制造商將向95個中低收入國家提供仿制藥，從而促進研究性抗病毒藥物的額外生產和分銷。

在藥物原理方面，Molnupiravir和Paxlovid都屬于小分子藥物，均可降低死亡和住院風險，但兩種藥物有著不同的機制。

新冠病毒的遺傳物質由核苷酸分子組成，從而形成單鏈RNA分子，接著在人體內進行復制。Molnupiravir的化學結構如同DNA和RNA分子的基本組成單元核苷酸分子，可以在人體內轉變為有抗病毒活性的物質，生成干擾病毒RNA的物質，從而破壞新冠病毒的自我復制，產生抗病毒作用。Molnupiravir的第三期臨床試驗報告表示，與安慰劑相比該藥物可降低50%新冠患者住院或死亡風險。

輝瑞研發的小分子藥物Paxlovid則是另一種機制，屬于復方抗病毒藥物。Paxlovid的組成物質為代謝酶抑制劑和蛋白酶抑制劑，因此可以在病毒復制的過程中抑制蛋白酶產生，阻斷病毒的復制。Paxlovid的中期臨床試驗報告表示，與安慰劑相比該藥物可降低98%的住院和死亡風險。

在藥企從事腫瘤免疫的新藥研發工作的周葉斌博士曾在媒體上表示，Molnupiravir與Paxlovid相比，Paxlovid對降低重癥的風險率更高，但由于參與臨床試驗的患者也具有差別，因此在現階段無法定論哪款藥物略勝一籌。

另一位病毒學家、香港大學生物醫學學院的金冬雁則指出，新冠患者需要在病發初期盡早用藥，否則會有南轅北轍的作用。

這兩款藥的出現自然是可喜可賀，但并非完美，因為患者需要在出現新冠感染癥狀的5天之內服用。而在5天之內作出早期診斷依舊是一個很大的挑戰。

國內情況

在全球抗疫的歷程中，中國也貢獻了一份力量。11月19日，中科院微生物所與君實生物聯合研發的抗體性新冠治療藥物JS016獲得了全球15個國家緊急使用權。

JS016有著獨特的靶向性，可以對新冠病毒進行精準攻擊，阻止病毒入侵細胞。其安全有效性已得到了世界性認可。

我國新冠藥物的研發技術部署圍繞著3條技術路線，分別為阻斷病毒進入細胞、抑制病毒復制和調節人體免疫系統。

其中進展最快的兩種中和抗體藥物為BRII-196和BRII-198，該藥物由清華大學、深圳市第三人民醫院和騰盛華創聯合研發。該研發團隊已于10月9日向國家藥監局滾動提交附條件上市申報材料，有望12月底前獲得批準附條件上市。

騰盛華創的大股東，騰盛博藥-B（HK:02137）從11月9日起，其股價一路走高上升近50%。

清華大學教授張林琦表示，從恢復期患者血液分離得到的幾百個抗體中，篩選到2株活性最高、互補性超強的抗體。在國內外開展的臨床試驗中，該抗體藥物展示了降低重癥和死亡率78%的優異效果。

11月18日，由北京大學謝曉亮團隊與丹序生物聯合開發的DXP-604，在北京地壇醫院的臨床使用中，有14名新冠患者參與，服用該藥物的患者體內病毒載量大幅下降，多種并發癥狀明顯好轉。目前該藥物已開展國內二期臨床試驗，并且與國藥集團中國生物接洽，推進海外二三期臨床試驗。

DXP-604的原型是人體自身的中和抗體，不像新冠口服藥需要每天服用，而是注射一針0.6克的抗體針，就可喚起患者本人的免疫機制，篩選出可以抵抗病毒的中和抗體。值得一提的是DXP-604實現了“單個抗體”抵抗變異株，而其他的候選藥均屬于“一對抗體”。

中國科學院外籍院士、生物物理化學家謝曉亮曾對媒體表示，現階段 DXP-604對所有RBD單點突變都有效，沒有觀測到病毒變異導致的免疫逃逸。他預計，該藥物也有望防止未來變異的逃逸，成為一種“全譜”的新冠中和抗體。

令人期待的是，我國其他的候選“種子藥”的研發進程愈發明朗。

其中包括杰華生物的“樂復能”霧化吸入治療機器，又稱重組細胞因子基因衍生蛋白注射液。該藥物安全性高，可以阻止病毒復制，并免受新冠病毒攻擊。第三期臨床試驗研究階段性數據表示，“樂復能”可降低重癥病人的呼吸衰竭和死亡率58.3%。

還有開拓藥業的新一代雄激素受體拮抗劑“普克魯胺”，初步臨床試驗表明可降低78%重癥患者的死亡風險。現階段，“普克魯胺”已經獲得巴拉圭的緊急使用授權。

目前對抗新冠病毒的藥物研發路線可分為兩種，一是生物大分子藥，以抗體類藥物為主；二是小分子藥物也就是口服藥物。口服藥的優勢相比中和抗體藥物，給藥更加便攜、可及性強、成本低以及生產制造易擴大，可作為疫苗接種補充的醫療干預手段。盡管現階段藥物的研發越來越先進，各家都在爭先恐后的參與“研發大賽”，但徹底消除新冠病毒仍需時日，大家現階段依舊要做好防護。